Kronenether als Bausteine für selektive Hybridionenkanäle

Jochen Pfeifer

ISBN 978-3-8325-1125-8
300 pages, year of publication: 2006
price: 40.50 €

Um synthetische Ionenkanäle mittel- und langfristig im biologischen Kontext, z.B. als Therapeutikum, nutzbar zu machen, müssen diese Selektivität für einzelne Ionen gewährleisten. In dieser Arbeit wurden dazu grundlegende Beiträge geleistet. Das Konzept sah vor, den funktionell und strukturell wohl verstandenen Porenbildner GramicidinA (gA) mit einem künstlichen Selektivitätsfilter in Form eines Kronenethers zu verknüpfen. Über eine modulare Synthesestrategie wurden Azakronenether-Gramicidinhybride mit auf 18-Krone-6 bzw. 15-Krone-5 basierender Architektur synthetisiert und sowohl funktionell (Messungen der Ionenkanaleigenschaften in planaren Lipiddoppelschichten, Metall-Bindungseigenschaften über ESI-MS) wie auch strukturell charakterisiert. Mit dem Aza-18-Krone-gA-Hybridionenkanal konnte das erste Gramicidinderivat hergestellt werden, das eine höhere Leitfähigkeit für Kalium- als für Cäsiumionen aufweist. Mechanistisch deuten zahlreiche Befunde darauf hin, dass die Kationen durch den Kronenether hindurch in den Kanal eintreten und der Kronenether als Dehydratationshilfe diesen Vorgang unterstützt. CD-spektroskopische Strukturuntersuchungen zeigen, dass durch die kovalente Fixierung der ersten Windung der beta-6.3-Helix der Konformationsraum des polymorphen D,L-Peptids gA effektiv eingeschränkt werden kann. Wichtige Syntheseintermediate der Darstellung der Azakronenether-Gramicidinhybride nutzend konnten zwei Bipyridin-Gramicidin-Hybridionenkanäle hergestellt werden. Mit diesen Verbindungen war das Ziel verfolgt worden, Einblicke in das Verhalten von cluster-Kanälen zu bekommen, welche durch Übergangsmetall-vermittelte Komplexbildung entstehen. Mit der Synthese der Minigramicidine im Multieinhundert-Milligramm-Maßstab schließlich konnten die Voraussetzungen dafür geschaffen werden, erstmals röntgenkristallographische Informationen über einen N-terminal verknüpften Ionenkanal auf gA-Basis zu erhalten. Erste Kristalle mit verschiedenen Rubidium- und Cäsiumsalzen konnten im Rahmen dieser Arbeit erhalten werden.